Рак шейки матки и вирусы папиллом человека

Профессор В.Э Гурцевич
(ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН)
Источник: Информационный бюллетень «Первичная профилактика рака» № 1(3), 2006 г.

Несмотря на внедрение скринирующих методов, разработанных в 70-е годы, рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее часто встречающихся новообразований у женщин. Ежегодно в мире диагностируется около 500 тысяч новых случаев РШМ и около 300 тысяч женщин умирает от этого заболевания. В Европе РШМ продолжает занимать 2-е место среди наиболее часто встречающихся раковых заболеваний у женщин в возрасте 15-49 лет и первое место у женщин 15-29 лет, при этом в возрасте 20-30 лет преобладает дисплазия легкой степени, в возрасте 30-40 лет — преобладает умеренная и тяжелая дисплазия, а в возрасте 40-60 лет — преобладают инвазивные формы рака.

Частота РШМ в России также остается высокой. По данным 2003 г заболеваемостьРШМ в стране составляет 11,5 случаев на 100 тыс. женского населения и занимает 5-е место в структуре злокачественных новообразований у женщин. В 2003 г. зарегистрировано 12 229 новых случаев РШМ, а умерло от этой патологии 6 209 человек. Важно отметить, что в России среди женщин в возрасте 15-39 лет смертность от РШМ занимает 1-е место среди онкологических заболеваний.

Вирусы папилломы человека (HPV) как этиологический фактор рака шейки матки

Исследования последнего десятилетия убедительно продемонстрировали роль определенных типов вирусов папиллом человека (HPV — от англ. Human papillomavirus) в этиологии РШМ. Об этом свидетельствуют данные молекулярно-биологических исследований, показавших присутствие в опухолевой ткани РШМ последовательностей HPV, определяемых практически в100% случаев при использовании полимеразной цепной реакции. На этиологическую роль указывают и результаты серологических исследований, в которых обнаружение антител к различным антигенам вируса ассоциировалась с повышенным риском заболевания этой формой рака.

Эпидемиологическими исследованиями было доказано, что носительство HPV в 10 и более (до 100) раз повышает риск возникновения РШМ.

Более того, среди населения с высокой заболеваемостью РШМ уровень инфицированности женщин HPV оказался существенно выше по сравнению с населением с низкой частотой этого заболевания.

В настоящее время идентифицировано более 200 типов вирусов папиллом человека. При этом около 40 типов вызывают различную патологию аногенитальной области. Две трети из них, включая высоко онкогенные HPV 16 и HPV 18, отнесены в т.н. группу высокого риска на основании их доказанной этиологической роли в возникновении РШМ.

Показано, что HPV 16 и HPV 18 ответственны за 65% −75% случаев РШМ, а HPV типов 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 или 66 — за 18% −20% случаев. Возникновение остальных случаев РШМ, по-видимому, обусловлено инфицированием другими типами вируса.

Следует отметить, что в большинстве стран мира РШМ в 50-60% случаев ассоциирован с 16-м типом, в 10-15% случаев с 18-м типом и 4-5% случаев приходятся на 31-й и 45-й типы (каждый). HPV-6 и HPV-11 причастны к возникновению папиллом и кондилом гениталий. Их обнаруживают с одинаковой частотой примерно у 1% сексуально активных мужчин и женщин. За последние 30 лет заболеваемость кондиломами и папилломами гениталий выросла в 5 раз.

Способы заражения

Заражение HPV осуществляется главным образом половым путем и чаще всего происходит через поврежденный эпителий. Не исключены перинатальный и оральный пути передачи инфекции.

В инфицированном эпителии синтез вирусной ДНК наиболее выражен в зернистом слое, в то время как экспрессия поздних генов и созревание вирусных частиц наиболее активно происходит в верхнем ороговевающем слое. В половых органах вирус может находиться достаточно долго, вызывая ту или иную патологию. Уже через 3 месяца после заражения можно наблюдать начальные патологические изменения в области шейки матки, но может пройти 10-20 лет до возникновения инвазивного рака. Доказано, что большинство мужчин и женщин инфицируется вирусом в первые годы половой жизни, и процент инфицированных лиц с годами существенно возрастает.

В развитии РШМ ключевую роль играет инфицирование папилломавирусами высокого риска (HPV-16 и HPV-18).

Следует, однако, отметить, что лишь у незначительного процента зараженных женщин возникает инвазивная форма рака. Хотя инфицирование HPV сексуально активных лиц происходит довольно часто и достигает высокого уровня (до 75%), инфекция, как правило, носит временный характер и в 90% случаев уже через год вирус исчезает самостоятельно под воздействием иммунной системы организма. Тем не менее, примерно у 65% инфицированных женщин можно обнаружить начальные патологические изменения в шейке матки, которые со временем подвергаются обратному развитию. Если же вирусу удается преодолеть иммунологическую защиту и инфекция становится постоянной, то возникают повреждения в шейке матки различной степени тяжести, включая инвазивный рак. В частности, примерно у 10% инфицированных женщин возникает внутриэпителиальная дисплазия (CIN) I-ой, II-ой или III-й степени, последняя еще называется карциномой in situ (опухоль ограничена, не прорастает в ткани — ред.). Лишь у незначительной части из числа этих больных (чаще всего у больных с CIN-III) патологический процесс прогрессирует, приводя к возникновению инвазивного рака (см. рис.).

Клинические последствия инфицирования 6, 11, 16 и 18 типами папилломавирусов (HPV): возникновение предраковых и раковых поражений шейки матки, а также кондилом и папиллом гениталий

Факторы риска

Достаточно высокая инфицированность населения HPV и сравнительно редкие случаи возникновения РШМ у инфицированных лиц свидетельствует о том, что этот вирус не является единственным фактором, необходимым для возникновения злокачественного заболевания. Другие, т.н. факторы риска, также вовлекаются в процесс канцерогенеза и являются важными его составляющими. Это поведенческие, социальные, культурные и экономические факторы. В частности, раннее начало половой жизни и многочисленность партнеров увеличивают возможность заражения HPV и другими инфекциями, передаваемыми половым путем.

Сексуальное поведение мужчин — половых партнеров женщин, также имеет значение с точки зрения опасности заражения женщин вирусом. Среди других факторов следует назвать табакокурение, поскольку доказано, что никотин и другие продукты горения сигарет концентрируются на слизистой шейки матки, приводя к подавлению иммунной активности клеток Лангерганса (дендритных клеток). В принципе любые воздействия, включая ВИЧ инфекцию, приводящие к ослаблению иммунитета, облегчают процесс инфицирования HPV, способствуют активации ранее приобретенной инфекции, и, в конечном итоге, приводят к возникновению опухоли.

Хроническое использование кортикостероидов (например при астме) и комбинированных оральных контрацептивов, также может играть важную роль в развитии опухолевого процесса в шейке матки.

Цитологические находки

Так как в организме женщины, инфицированной HPV, активно размножающихся клеток становится все больше, в слое ороговевающего эпителия шейки матки появляются изменения, выявляемые с помощью цитологического исследования. На первом этапе это койлоцитарная атипия, при которой ядра инфицированных клеток смещаются в сторону (располагаются эксцентрично) с перинуклеарным просветлением цитоплазмы. Клетки ороговевающего эпителия в процессе прогрессирования болезни начинают меняться в размерах и форме, иногда изменения претерпевают и ядра. Около 60% таких случаев могут подвергнуться обратному развитию (регрессии), 20-35% случаев продолжают оставаться без изменений и у оставшихся 10-15% случаев возникает внутриэпителиальный рак с выраженными клеточными изменениями. Поскольку весь эпителий рогового слоя замещается генетически измененными клетками, то возникает внутриэпителиальная дисплазия III степени (CIN III), или карцинома in situ. Комплексы размножающихся ороговевающих клеток сначала проникают за пределы базальной мембраны (микроинвазия), а с нарастанием числа этих клеток может произойти истинная массивная инвазия. Наиболее часто CIN III определяется у женщин в возрасте 25-29 лет, спустя примерно 4-7 лет после максимального проявления CIN I. У представительниц белой расы инвазивный рак возникает приблизительно через15 лет после пика проявлений CIN III и диагностируется обычно в возрасте 40-45 лет.

Тестирование на ДНК HPV

В настоящее время разработаны 2 теста для обнаружения ДНК HPV — это полимеразная цепная реакция (PCR) и Hybrid Capture II test (HC II), разработанный фирмой Digene и недавно одобренный в США Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration). Этот тест при использовании в одной из программ скрининга, проводимой в США по раннему выявлению РШМ, показал высокую чувствительность (80-90%) и специфичность (57-89%).

В последние годы тестирование на вирусную ДНК рекомендовано для определенной категории женщин, у которых цитологический тест Папаниколау (широко распространенный метод цитологической диагностики патологии шейки матки) дал положительный результат.

Существует мнение, что применение теста на вирусную ДНК как часть скрининирующей программы на РШМ в индустриально развитых странах может быть оправдано более длительными интервалами между скринингами. Кроме того, тестирование на вирусную ДНК помогает уточнять данные цитологического исследования, улучшает диагностику сомнительных случаев и выявляет асимптоматических больных с высоким риском возникновения РШМ.

Специфическая профилактика и лечение РШМ

Поскольку для РШМ этиологическая роль HPV является общепризнанной, было сделано предположение, что вакцина, препятствующая размножению вируса, снизит частоту этого заболевания. При создании вакцины необходимо было следовать следующим принципам, а именно, вакцина против РШМ должна быть: а) поливалентной, б) защищать неинфицированных женщин (девочек) против заражения высокоонкогенными типами HPV и в) лечить тех, кто уже инфицирован вирусом, в том числе женщин с патологией шейки матки.

В настоящее время создаются и испытываются как лечебные, так и профилактические вакцины. Ряд фирм начинает международные испытания поливалентной профилактической вакцины, которая включает в себя HPV 16, 18, 11 и 6-ого типа (16-й и 18-й типы HPV вызывают около 70% случаев РШМ, а 11-й и 6-й типы — до 90% всех вагинальных папиллом и кондилом).

Созданные в настоящее время в экспериментальных условиях профилактические вакцины (ПВ) генерируют высокие уровни блокирующих и нейтрализующих антител. Испытания показали, что такие вакцины, по-видимому, могут в значительной мере предохранить население против персистирущих вариантов HPV и существенно снизить частоту сопровождающих эту инфекцию поражений шейки матки. Эти вакцины в будущем будут полезны для молодых женщин и, может быть, молодых мужчин, ведущих активную половую жизнь. Однако ПВ станет широко доступной в мире лишь через 10-15 лет. Окончательные доказательства профилактической эффективности и безвредности вакцины будут получены через несколько десятилетий, когда вакцинированные девушки достигнут 40-45 лет. Существуют и этические проблемы вакцинации девочек 12-14 лет до начала их половых контактов. Нужно также учитывать, что профилактическая вакцинация достаточно дорогое мероприятие. Подсчитано, что для предупреждения 1 случая РШМ необходимо сделать 350 вакцинаций в развитых странах и 200 в развивающихся странах.

Что касается лечебных вакцин (ЛВ), то экспериментальные варианты приготовлены в основном против HPV 16, некоторые испытаны клинически. ЛВ предназначены для ликвидации остаточных проявлений болезни после лечения внутриэпителиальных поражений или инвазивного рака. Принцип действия вакцины — стимуляция иммунной системы против ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих гибели инфицированных клеток.

Заключение

РШМ является одной из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей у женщин. В структуре онкологических заболеваний это новообразование занимает первое место в развивающихся странах и одно из первых мест в европейских странах, включая Россию. Этим объясняется тот интерес, который проявляется к изучению РШМ во многих лабораториях мира. После многолетних исследований было доказано, что возникновение РШМ вызывается высокоонкогенными штаммами HPV, в подавляющем большинстве случаев 16-м и 18-м типами. Обнаружение опухоли вирусного происхождения поставило перед учеными очередную задачу — создание антивирусных вакцин для профилактики и лечения РШМ. В настоящее время пробные серии таких вакцин созданы и проходят различные этапы клинических испытаний. Эффективность профилактических вакцин будет ясна, однако, только через несколько десятилетий по достижении вакцинированными молодыми женщинами (девушками) 40-45-летнего возраста. Важная же задача на сегодняшний день состоит в соответствующей просветительской работе среди населения и во внедрении в скрининг РШМ тестирования на ДНК HPV в качестве дополнительного теста к цитологическому исследованию. Если будут созданы эффективные и доступные для широкого применения вакцины, усовершенствована диагностика заболевания и до сознания населения будет доведена информация о безопасном сексе, появится реальная надежда на существенное сокращение инфекций, передаваемых половым путем, и, соответственно, возможность снижения заболеваемости РШМ.

От редакции

Эпидемиологические исследования уже давно показали тесную связь возникновения рака шейки матки (РШМ) с особенностями половой жизни. Решающими факторами оказались: число сексуальных партнеров и раннее начало половой жизни. У женщин, имевших более 10 партнеров, риск возникновения РШМ был почти в 3 раза выше, чем у женщин, имевших постоянного партнера. Раннее начало половой жизни (до 16 лет) увеличивало риск более чем в 2 раза по сравнению с женщинами, начинавшими половую жизнь в 22 года и позднее. Уже тогда исследователи высказали предположение, что в основе влияния этих факторов лежит инфекционное начало. Гипотезу инфекционной передачи плоскоклеточного рака шейки матки подтверждали также данные о влиянии сексуального поведения мужей на риск возникновения рака шейки матки у их жен. Оказалось, что у женщин, заболевших плоскоклеточным раком шейки матки, мужья в 5,3 раза чаще имели 20 и более сексуальных партнерш, чем мужья здоровых женщин. Косвенно подтверждало эту гипотезу низкая заболеваемость женщин, соблюдавших строгую моногамию.

Статья проф. В.Э. Гурцевича, в которой обобщены результаты исследований последнего десятилетия, дает ясный ответ на вопрос об этиологическом факторе РШМ, а также ответы на вопросы, стоявшие ранее перед авторами эпидемиологических исследований. Теперь уже не вызывает сомнений, что ключевую роль играет инфицирование женщин вирусами папилломы человека.

В связи со сказанным вызывает настороженность кардинальное изменение норм сексуального поведения в нашей стране. В качестве иллюстрации приведем пример, характеризующий сексуальное поведение девушек-подростков, взятый из статьи Т.Г. Захарова с соавт. («Профилактика заболеваний и укрепление здоровья». — 2005 г., № 2): «По данным НИИ им. Н.А. Семашко, 40-50% девушек-подростков начинают половую жизнь в среднем в 15,5+2,4 года. Они, безусловно, составляют группу риска не только по заболеваниям, передаваемым половым путем, но и по патологии половой системы, которая не позволяет в будущем полноценно реализовать свой репродуктивный потенциал...

...У девушек, имевших половые контакты, в 3 раза чаще отмечаются гинекологические заболевания, чем у сверстниц, не живущих половой жизнью. Беременность и аборты в подростковом возрасте стали у нас в последние годы острейшей проблемой. В 2002 г. в стране зарегистрировано 2,7 млн абортов, из них у несовершеннолетних (до 14 лет включительно) — 211,2 тыс. , в возрасте 15-19 лет — 280,1 тыс...».

Как теперь принято говорить: «Без комментариев!».

Таблица

Рак шейки матки и вирусы папиллом человека.

Динамика заболеваемости женского населения России раком шейки матки в 1994-2004 гг. (общие показатели на 100 000 населения [1]) (от редакции)

Примечания

1. Злокачественные новообразования в России в 2004 году (заболеваемость и смертность) (Под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Г. В. Петровой).// М: ФГУМНИОИим. П.А. Герцена Росздрава. — 2006. — с. 19.)