Метаболический синдром и «дефицит магния»: особенности течения и лечения

Шилов А.М. *
Авшалумов А.Ш**
Синицына Е.Н. **
Марковский В.Б. **
Галанова А.С. *
Грязнов Д.А.*

Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова*, Клиника Московского института Кибернетической медицины**

Источник: Журнал «Врач», сентябрь 2008 г.

Метаболический синдром (МС) – кластер метаболических и гормональных нарушений объединенных общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР), включающих нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), атерогенную дислипидемию (повышение триглициридов - ТГ, липопротеидов низкой плотности - ЛПНП, снижение липопротеидов высокой плотности - ЛПВП), артериальную гипертензию (АГ), сочетающихся с абдоминальным ожирением. МС имеет высокую распространенность среди населения. Около 24% населения экономически развитых стран страдают МС, а в возрастной группе старше 50 лет до 45% мужчин и женщин имеют клинические признаки МС. [2, 3, 5, 7, 12].

Критерии МС неоднократно менялись, в 2005 году Международная диабетическая федерация предложила более жесткие критерии диагноза МС - абдоминальное ожирение (окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин – более 80 см), сочетающееся с двумя из ниже перечисленных признаков: 1 – ТГ > 1,7 ммоль\л, ХС ЛПВП < 1,0 ммоль\л, уровень глюкозы в плазме > 5,6 ммоль\л, АД ≥ 130 мм рт ст. [3, 5].

В последние годы пристальное внимание исследователей в различных областях клинической медицины также привлечено к проблеме «дефицита магния» и его роли в формировании различных патологических состояний органов и систем человеческого организма, в частности - ИР и МС. «Дефицит магния» - синдром, обусловленный снижением внутриклеточного содержания магния в различных органах и системах.[1, 12]

Существует два нарушения, которые наблюдаются при всех состояниях, связанных с «дефицитом магния» и МС, которые взаимно влияют друг на друга. Недостаток магния способствует снижению чувствительности рецепторов к инсулину, а неполноценный ответ на инсулин влияет как на захват клетками глюкозы, так и на транспортировку магния в клетки. Кроме того, дефицит магния оказывает негативное влияние на секрецию и активность инсулина, что способствует формированию и прогрессированию инсулинорезистентности основному этиологическому фактору МС. Оба фактора (ИР и недостаток магния) влияют на утилизацию жиров, способствуя развитию атерогенной дислипидемии. Назначение препаратов магния, в качестве пищевой добавки, людям всех возрастов с АГ и/или инсулин независимой формой СД (СД II типа), помогает скорректировать у них резистентность к инсулину, снизить уровень инсулина в крови, нормализовать липидный спектр крови и артериальное давление. Другое нарушение, связываемое, но реже упоминаемое в отношении метаболических сдвигов – первичное нарушение окислительно-восстановительных процессов в организме, которое также обусловлено недостатком магния , участвующего в функционировании антиоксидантной системы (витамины Е, С, убихинон – коэнзим Q10). [9, 10, 12]

В многочисленных рандомизированных исследованиях показано, что гиперактивность симпатической нервной системы имеет место при МС и ассоциируется с снижением уровня внутриклеточного магния. [3, 7, 8] Это сочетание регистрировалось у пациентов больных АГ с ожирением и без него, у больных с СД независимо от уровня АД. Среди пациентов среднего возраста с лабильной гипертонией, ответ в виде снижения АД на 3-х месячный прием Магнерота (6 таблеток в день), регистрировался только у тех больных, у которых изначально был снижен уровень магния в эритроцитах (< 1,5 ммоль\л). У работников производства, связанного с высоким уровнем шума, а так же у студентов, готовящихся к выпускным экзаменам, чей рацион исходно содержал Mg менее 5 мг на кг в день (около 350 мг в сутки для массы тела в 70 кг), отмечалось повышение уровня АД. Увеличение ежедневного потребления Mg до 6-7 мг на кг (до 3 грамм Mg в сутки), предотвращало повышение кровяного давления, вызванного стрессом.[1, 12].

В ряде клинических исследований была выявлена обратно-пропорциональная зависимость между уровнем магния и инсулинорезистентностью, при СД 2 типа, которые сопровождаются атерогенной “дислипидемией” (повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ХСЛВП). [1, 12].

В США, на основании данных комиссии Американской Ассоциации Диабетологов о широкой рапространенности и последствий недостатка магния у больных с нарушениями углеводного обмена, была проведена серия исследований среди пациентов с СД, 70% из которых имели сопутствующие ССЗ. Среди пациентов с СД и сопутствующей патологией со стороны ССС в 78% случаев имела место гипомагниемия (уровень Mg в плазме крови < 0,6 ммол\л) и у одной трети этих пациентов к стандартной терапии имперически были добавлены препараты магния. В группе больных СД 2 типа, сочетающегося с «дефицитом магния», в программу лечения которых был добавлен препарат магния - MgCl2 (1 грамм в сутки) на протяжении 1 года, было отмечено повышение чувствительности к инсулину, нормализация липидного спектра крови (снижение концентрации ТГ и повышение уровня ХС ЛПВП), снижение случаев сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с контрольной группой аналогичных пациентов без добавления магния. Таким образом, устранение недостатка магния у пациентов с диабетом играет важную роль, т.к. низкий уровень магния – один из основных факторов в развитии осложнений сопряженных с СД. [12].

В другом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, у пациентов при назначении препаратов магния из расчета 500 мг Mg в сутки на протяжении 4-х недель было статистически достоверно показано снижение экскреции норадреналин с мочой и уровня АД, по сравнению с группой пациентов – плацебо. Аналогичные данные были прослежены в группе пациентов с неосложненной эссенциальной АГ (пограничная гипертепнзия), у которых после 4 недельного лечения препаратами магния из расчета 1 грамм в сутки отмечено увеличение внутриклеточного магния и снижение натрия с нормализацией уровней АД и триглицеридов. Еще более показательные результаты получены после 6-ти недельного курсового лечения Магнеротом в дозе 6 таблеток в сутки (3 грамма в сутки) у больных ИБС в сочетании с метаболическим кардиоваскулярным синдромом: ТГ снизились на 55%, ХС ЛПВП увеличился вдвое, что сопровождалось уменьшением ИА на 57%. [6, 12].

Статистика указывает: 40% пациентов, находящихся в стационарах имеют «дефицит магния», в 70% дефицит магния регистрируется у больных в блоках интенсивной терапии, в 90% «дефицит магния» имеет место у больных ОКС. [1, 6, 12].

Один из факторов способствующих развитию ИР - нарушение скорости перемещения глюкозных трансмиттеров (ГЛЮТ-4) из микросом низкой плотности к плазматическим мембранам глюкозозависмых клеток тканей (мышцы, печень, жировая ткань) регулируется скоростью окислительного фосфорилирования, находящейся под контролем Mg-зависмой АТФ-азы. Инсулин, через усиление выведение Mg из клетки («дефицит магния»), тормозит фосфорилирование ГЛЮТ-4 примерно на 25 – 35 %, что снижает захват глюкозы клеткой.[3, 12].

При МС регистрируются нарушения реологических параметров крови: повышение агрегационной активности тромбоцитов, снижение эластичности и подвижности эритроцитов, что способствует увеличению общего сосудистого сопротивления с повышением АД. Увеличение внутриклеточного Са в тромбоците на фоне «дефицита магния» активирует фосфолипазу А2, которая в свою очередь стимулирует высвобождение арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота под действием циклооксигеназы-1 и 12-липооксигеназы конвертируется в тромбоксан А2 и лейкотриены-6. Тромбоксан А2 совместно с АДФ инициируют вазоспазм и процессы агрегации тромбоцитов, лежащие в основе образования атерогенных бляшек.[10, 11, 12].

Магний, являясь физиологичным антагонистом кальция, принимает участие в регуляции функций клеток сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и эндотелиальной систем человеческого организма, оказывает плейотропные эффекты при лечении и профилактике осложнений МС. (Рис.1).

Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования, клинические наблюдения конца XX и начала XXI веков указывают на высокую частоту (до 70% и более) участия «дефицита магния» в патогенезе и прогрессировании ССЗ, что диктует необходимость включения препаратов магния в комплексное лечение различных заболеваний, сопряженных с метаболическими нарушениями углеводного и липидного обменов. Все выше изложенное является предметом обсуждения в данной работе.

Материалы, методы исследования и лечения.

Под нашим наблюдением находилось 87 пациентов с МС (мужчины\женщины – 33) в возрасте старше 45 лет (средний возраст по группе составил 52,7 ± 4,2 года), с индексом массы тела превышающим 25 кг/м2 (средняя величина в целом по группе составила – 31,1 ± 2,2 кг/м2). Критериями постановки диагноза МС являлись данные физикального и лабораторного исследования крови: АД ≥ 130 мм рт ст., окружность талии для мужчин более 94 см, у женщин – более 80 см, уровень глюкозы в плазме > 5,6 ммоль\л, ТГ > 1,7 ммоль\л, ЛПВП < 1,0 ммоль\л. Исходно, дополнительно к стандартному исследованию биохимических показателей крови (уровень гликемии, гликозилированный HbA1с, липидный спектр крови) всем больным проводилось исследование содержания Mg в волосах (N – 17,5 мкг\кг).

По данным исследования минерального состава волос у 42 пациентов (48,3%) с МС уровень магния был ≤ 15 мкг\кг и в среднем составил 11,4 ± 2,1 мкг\кг, у 45 пациентов (51,7%) с МС уровень магния был ≥ 17 мкг\кг и в среднем составил 18,9 ± 0,8 мкг\кг.

Среди 35 больных МС включенных в программу исследования, которым с целью выявления частоты «дефицита магния» одновременно определяли концентрацию магния в эритроцитах (N = 1,65 - 2,55 ммоль\л): в 16 случаях (45,7%) уровень магния в эритроцитах был ≤ 1,6 ммоль\л и в среднем составил 1,45 ± 0,06 ммоль\л, в 19 наблюдениях (54,3%) уровень магния был ≥ 1,7 ммоль\л и в среднем по подгруппе составил 1,98 ± 0,03 ммоль\л.

Исходно и после амбулаторного лечения всем пациентам, включенным в программу исследования (35 больных), проводился стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), с одновременным определением уровней иммунореактивного инсулина (ИРИ), С-пептида – натощак, через 30 – 60 – 120 минут после ПТТГ. С-пептид является индикатором образования инсулина из проинсулина в ß-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, выделяется в кровоток почти в равных с инсулином концентрациях. В норме, натощак, уровень С-пептида в сыворотке крови меньше 4 нг\мл, а после пероральной нагрузки глюкозой отмечается 5 – 6 кратное увеличение его концентрации.

Для повышения уровня чувствительности к инсулину, в зависимости от исходного уровня АД, лечение больных МС осуществляли либо Метфогаммой 1000 – 2000 мг в сутки) при АД < 140 мм рт ст, либо Моксонидином (Физиотенз - 0,4 – 0,8 мг в сутки) при АД ≥ 140 мм рт ст, в качестве липидопонижающей терапии использовали фенофибрат - Липантил М 200 (1 – 2 таблетки в стки).У 16 больных МС, сочетающегося с «дефицитом магния» (Mg - 1,45 ± 0,06 ммоль\л - эритроцит), к стандартной программе лечения были добавлены препараты магния. Стартовое лечение препаратами магния начинали с в\в инфузии Кормагнезина (сульфат магния) со скоростью 0,5-0,6 г\час из расчета 10 – 12 г в сутки (в течение 2 – 3 дней) с последующим переходом на пероральный прием Магнерота 3 грамма в сутки (6 таблеток).

В зависимости от уровня магния в эритроцитах больные МС были распределены на две подгруппы: подгруппа А (19 пацинтов) – без «дефицита магния», подгруппа Б (16 больных) – с «дефицитом магния». Исследуемые подгруппы не различались по исходным клиническим и демографическим параметрам. Результаты межгруппового сравнения уровней глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, липидного спектра крови (ТГ, ОХС ХС ЛПВП, ИА) гликемического профиля, концентрации ИРИ и С-пептида после ПТТГ до и после лечения представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы: средние уровни ИМТ, глюкозы натощак и показателей липидного спектра крови у всех пациентов по подгруппам соответствовали критериям МС.

В подгруппе Б концентрация Mg в эритроцитах была статистически достоверно ниже нормативных уровней и на 26,8% (p<0,01) по сравнению с аналогичным показателем подгруппы А. Исходные суммарные показатели гликемического, липидного профилей и ПТТГ по подгруппам (А и Б) практически (статистически недостоверно) не отличались друг от друга. В подгруппе Б (МС с «дефицитом магния») имеют место статистически достоверные (p<0,001) исходные повышения концентрации ИРИ: и С-пептида, по сравнению с аналогичными показателями подгруппы А, соответственно пятикратное (на 422%) и двукратное (на 150%), что косвенно свидетельствует о более выраженной инсулинорезистентности и компенсаторной гиперфункции поджелудочной железы у пациентов с «дефицитом магния».

После проведенного лечения (в конце исследования, через 8 недель) в подгруппе Б, на фоне роста концентрации магния в эритроцитах на 35,9% (от 1,45 ± 0,06 ммоль\л до 1,97 ± 0,04 ммоль\л), отмечено значительное снижение ИР, что документируется практически двукратным уменьшением площади под кривой ИРИ (на 55%, p<0,001) при проведении ПТТГ по сравнению с подгруппой А, в которой аналогичный параметр уменьшился на 32% (p<0,01). (Рис.1).

Таблица 1. Динамика показателей углеводного и липидного спектров крови, инсулинорезистентности в зависимости от программы лечения.

	А. Без дефицита магния (19 пациентов.МС)		Б. Дефицит магния (16 пациентов МС)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Возраст лет	53,1 ± 4,2		52,4 ± 3,8
ИМТ кг/м2	30,4 ± 1,8	28,7 ± 1,6	31,9 ± 2,1	30,1 ± 1,5
HbA1c %	6,87 ± 0,3	6,71 ± 0,21	7,42 ± 0,3*	6,91 ± 0,2*
ТГ ммоль\л	1,95 ± 0,3	1,65 ± 0,2	2,1 ± 0,25*	1,58 ± 0,2*
ОХС ммоль\л	5,9 ± 0,3	5,4 ± 0,3	6,1 ±0,35*	4,9 ± 0,2*
ХС ЛПВП ммоль\л	1,05 ± 0,07	1,1 ± 0,08	0,95 ± 0,04*	1,15 ± 0,05*
ИА	3,7 ± 0,2*	3,2 ±.0,3*	4,3 ± 0,3**	2,6± 0,15**
Глюкоза натощак ммол\л	5,85 ± 0,3	5,4 ± 0,2	6,1 ± 0,2	5,3± 0,5
Через 30 мин	8,6 ± 0,25	8,1 ± 0,3	10,9 ±.0,3	8,6± 0,4
Через 60 мин	9,75 ±0,3	7,5 ± 0,25	11,4 ± 0,35	7,6 ± 0,3
Через 120 мин	8,9 ± 0,2	5,5 ± 0,2	10,3 ± 0,3	5,4 ± 0,2
ИРИ натощак мкМЕ\мл	4,5 ± 0,11**	4,1 ±0,12	23,5 ±1,7**	10,3 ±1,2
Через 30 мин	40,7 ± 2,7**	35,2 ± 3,1	93,7 ± 9,1**	46,4 ± 3,3
Через 60 мин	48,2 ± 2,9**	34,2 ± 2,1	105,3±11,2**	47,1 ± 5,1
Через 120 мин	36,2 ± 3,3**	32,1 ± 2,9	134,7±12,4**	38,2 ± 3,1
С-пептид натощак нг\мл	2,1 ± 0,4*	3,4 ± 0,3	5,14 ± 0,35*	5,3 ± 0,3
Через 30 мин	9,57 ±1,1	8,1 ± 0,9	10,4 ± 1,2	7,8 ± 0,8
Через 60 мин	8,62 ±0,6*	7,9 ± 0,7	11,8 ± 0,9*	7,9 ± 0,6
Через 120 мин	10,65 ± 0,9*	7,84 ± 0,5	14,03 ± 1,2*	8,3 ±0,7
Mg эритр. ммоль\л	1,98 ± 0,03*	2,1 ± 0,04	1,45 ± 0,06*	1,97 ± 0,04*
Mg волосы мкг\кг	18,9 ± 0,8	17,9 ± 0,6	11,4 ± 2,1	14,5 ± 2,3

*p<0,01 **p<0,001

На фоне снижения инсулинорезистентности при приеме препаратов магния (Кормагнезин, Магнерот), у больных МС сочетающегося с «дефицитом магния), также отмечены положительные сдвиги в углеводном обмене , что документируется снижением уровня HbA1c в подгруппе Б на 6,9% (от 7,42 ± 0,3% до 6,91 ± 0,2%, p<0,05), в то время как в подгруппе А аналогичный показатель статистически не достоверно уменьшился только на 2,3% (от6,87 ± 0,3% до 6,71 ± 0,21%, p>0,05).

В наших исследованиях, при лечении больных МС сочетающегося с атерогенной дислипидемией, в подгруппе Б, после стартового лечения внутривенной инфузией Кормагнезина в дозе 12 г\сутки в течение 2 дней, с последующим пероральным приемом Магнерота (3 гр\сутки) в течение 8 недель, отмечены статистически достоверные снижения ОХС на 19,7%, ТГ– на 24,8%,с повышением ХС ЛПВП на 21%, что суммарно привело к снижению ИА на 39,5%. В подгруппе А на фоне снижения ИР также имела место нормализация липидного спектра крови в сторону антиатерогенности документируемое снижением ИА на 15,5% (от 3,7 ± 0,2 до 3,2 ±.0,3, p<0,05).

При изучении реологических свойств крови у больных МС отмечено увеличение агрегационной активности тромбоцитов и снижение электрофоретической подвижности. К концу контрольного срока лечения агрегационная активность тромбоцитов снизилась, а электрофоретическая подвижность эритроцитов увеличилась в целом по группе больных МС соответственно на –23,4% и +13,5%: в подгруппе-А скорость ЭФПЭ увеличилась на +12,1%, ААТр снизилась на -22,1%; в подгруппе-Б скорость ЭФПЭ возросла на 15,2%, ААТр уменьшилась на -24,9% (межгрупповая разница статистически достоверна – p < 0,05).

У мужчин и женщин повышение массы тела часто сопровождается повышением артериального давление сопряженного с активацией симпатического тонуса, вызванного развитием резистентности к инсулину (ИР), нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците внутриклеточного магния, являющегося кофактором более 300 ферментных реакций, контролирующих функционирование ионных каналов и рецепторов расположенных на клеточных мембранах. [1]. Повышению АД при МС способствуют изменения со стороны реологических свойств крови, характеризующиеся повышением агрегационной активности тромбоцитов с повышенным синтезом тромбоксана А2 (мощный вазоконстриктор), снижением эластичности и подвижности эритроцитов.

Таким образом, данные литературы и наши наблюдения указывают на высокую частоту (от 40% до 50%) сочетания МС с «дефицитом магния». Включение препаратов магния (Кормагнезин, Магнерот) в комплексную терапию МС способствуют более эффективному снижению ИР, лежащей в основе метаболических нарушений, нормализации гликемического , липидного профилей и реологических свойств крови, что суммарно ведет к снижению АГ , профилактике атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений.

Список литературы:

1. Городецкий В.В., Талибов О.Б. Препараты магния в медицинской практике. Малая энциклопедия магния. Медпрактика-М. Москва. 2006;

2. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце. 2005, Т4, №5, 236 – 241;

3. Метаболический синдром. Москва. «МЕДпрес-информ». 2007;

4. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Consilium medicum. 2006. Т 8, № 5, 54 – 57;

5. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Метаболический синдром. Возможности диагностики и лечения. (Подготовлено на основе рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. 2008., 1 – 16;

6. Рачин А.П., Сергеев А.В., Михейкина О.В. Дефицит магния: возможности применения препарата магне в6. Фарматека. 2008. №5, 54 – 60;

7. Чазова И.Е., Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Моксонидин улучшает гликемический гликемический контроль у пацинтов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела в сравнении с метформином: исследование ALMAZ. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006. 8,456 – 465;

8. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевчено А.О. Артериальная гипертония и ожирение. Москва. «Реофарм». 2006;

9. Barbato J.E., Zuckerbraun B.S., Overbaus M. And all. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome. J. Physiol. Heart. Circ. 2005. 289, 228 – 236;

10. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003. 11, 1278 – 1289;

11. Rabmouni K., Correia M.L.G., Haynes W.G. and all. Obesity -associated Hypertension. New insights into mechanisms. Hypertension. 2005. 45, 9 – 14;

12. Seelig M.S. Metabolic Sindrom-X. A complex of common diseases – diabetes, hypertension, heart disease, dyslipidemia and obesity – marked by insulin resistance and low magnesium/high calcium. Mineral Res. Intern. Tech. Prod. Infor.2003. 1 – 11.

Рисунки к статье:

Рис.1 Плейотропные эффекты препаратов Mg при МС.

Рис.2. Диаграммы динамики секреции ИРИ при лечении МС у больных без (А) и с «дефицитом магния» (Б).

Диаграмма динамики реологических параметров крови у больных МС в зависимости от программы лечения: А - без добавления Mg , Б - с добавлением препаратов магния Mg .